8 dicembre 2018 | IL PUNTO SULLA PLASMAFERESI

di Francesco Bertola
Medico ISDE, già direttore
servizio trasfusionale ex ULSS 21 Legnago

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La plasmaferesi, in relazione alla contaminazione da PFAS, è stata istituita dalla Regione Veneto con delibera 851 del 13/6/2017, allegato B, e la sua applicazione è prevista solo per i residenti dell’area valutata di massima esposizione (zona rossa). La finalità per cui la Regione Veneto istituisce la possibilità di usufruire di questo strumento terapeutico sono esplicitate nella DGR: «Obiettivo: ridurre la concentrazione delle sostanze PFAS e nello specifico del PFOA». Le motivazioni secondo le quali la plasmaferesi può dimostrarsi un efficace mezzo per diminuire i livelli di PFOA nel sangue, riportate in DGR, sono sostanzialmente due:

1) la procedura aferetica è indiscutibilmente efficace nel rimuovere le proteine plasmatiche, e poiché è dimostrato il forte legame dei PFAS con le proteine plasmatiche, ne deriva la capacità di rimozione dei PFAS da parte dell’aferesi;
2) la procedura aferetica viene riconosciuta dalla letteratura internazionale un presidio utile, insieme ad altri, nella terapia in alcuni avvelenamenti acuti (es. da funghi), o in alcune intossicazioni acute da farmaci. Nella DGR viene comunque ricordato che l’ASFA (American Association For Apheresis), nelle sue Linee Guida più recenti (2016), colloca la procedura di Plasma-Exchange negli avvelenamenti acuti in categoria III, grado di raccomandazione 2C (Categoria III = «non è stabilito il ruolo ottimale dell’aferesi; la decisione va presa soggetto per soggetto»; grado di raccomandazione 2C = «raccomandazione molto debole; qualità dell’evidenza: bassa o molto bassa. altre alternative possono essere egualmente ragionevoli»).[1-3]

Tale delibera mette a disposizione solo dei residenti dell’area valutata di massima esposizione (zona rossa), due diverse metodiche plasmaferetiche:

1) la plasmaferesi donazionale, in tutto identica alla procedura impiegata in tutti i servizi trasfusionali sui donatori di sangue per ottenere 600 ml di plasma. Questa procedura dura in genere un po’ meno di 1 ora e prevede l’infusione di soluzione fisiologica come liquido di rimpiazzo al plasma prelevato. Nel Veneto vengono eseguite circa 40.000 plasmaferesi donazionali/anno;
2) La procedura di plasma-exchange, (o scambio plasmatico), identica a quella usata nei pazienti con patologie autoimmuni ematologiche, neurologiche o nefrologiche, e che prevede la rimozione di circa 1 volume plasmatico e la sua sostituzione con egual volume di soluzione albuminata. Un volume plasmatico corrisponde a tutto il plasma contenuto nel sangue di una persona e può variare nell’adulto da meno di 2 litri a oltre 3 litri, a seconda del peso del paziente. In proporzione al volume di sangue rimosso, anche il tempo necessario per espletare la procedura varia, ma in genere è superiore comunque alle 2 ore.

L’accesso ad una o all’altra delle due procedure, viene selezionato nella DGR in base a due criteri:

1) livelli ematici di PFOA;
2) età dell’individuo da trattare.

Infatti i soggetti minorenni con dosaggi ematici di PFOA compresi tra 100 e 200ng/ml, e i soggetti adulti con dosaggi di PFOA compresi tra 150 e 200ng/ml, sono invitati alla procedura di plasmaferesi donazionale. Tutti i soggetti, minorenni e adulti, con dosaggi >200ng/ml, vengono invece invitati alla procedura di scambio plasmatico. Secondo la citata DGR, il ciclo di plasmaferesi donazionale deve durare per 6 sedute ad intervalli di 15 giorni l’una dall’altra, mentre per lo scambio plasmatico è previsto un ciclo di 3 sedute ad intervalli di 7 giorni.

Dopo questo primo ciclo di sedute, ci si deve fermare e valutare i risultati raggiunti, solo nei termini di riduzione del PFOA circolante.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali delle 2 metodiche plasmaferetiche, la DGR non ne fa cenno. Relativamente alla plasmaferesi donazionale, lo studio più importante condotto da 2 servizi trasfusionali italiani (sanità pubblica), riscontra una percentuale totale di reazioni avverse dello 0,43% su oltre 38.000 plasmaferesi monitorate, eseguite su donatori di sangue.[4]  Non diversi i dati di uno studio di una industria tedesca di lavorazione del plasma donato, che si attesta sullo 0,61% di reazioni avverse su oltre 33.000 procedure monitorate.[5] Lo studio certamente più importante, sia per casistica esaminata (oltre 1 milione di plasmaferesi donazionali monitorate), sia per la tipologia di reazioni avverse controllate (sia generali che locali), eseguito da un’altra industria tedesca di lavorazione del plasma donato su donatori di plasma, riscontra lo 0,60% di effetti generali, e lo 1,30% di effetti avversi locali (ago fuori vena).[6]

Relativamente allo scambio plasmatico invece, questa procedura non viene applicata ai donatori, ma usualmente viene riservata a pazienti portatori di gravi patologie invalidanti, talvolta già in pericolo di vita. È difficile quindi scindere quali, tra gli effetti collaterali registrati in una procedura, sono dovuti alla procedura in sé e per se e quali invece alla patologia sottostante, per cui si esegue lo scambio plasmatico. Tali dati non possono essere quindi applicati in toto ad una popolazione sostanzialmente sana, quale quella candidabile allo scambio plasmatico per la rimozione dei PFAS. È comunque prevedibile che lo scambio plasmatico sia più impegnativo della plasmaferesi donazionale sul fronte degli effetti avversi, dato che si scambiano importanti volumi di plasma, che la procedura è molto più lunga, che si usano maggiori volumi di soluzione anticoagulante e che infine si adopera anche un liquido di rimpiazzo proteico (soluzione albuminata), che non si può escludere a priori possa essere responsabile di reazioni allergiche in soggetti predisposti.

Le chiamate, tramite lettera, sono iniziate a fine settembre 2017. La Regione Veneto, a metà Dicembre 2017, dopo aver trattato poco più di un centinaio di adolescenti e giovani adulti, ha illustrato questi primi risultati raggiunti in un convegno tenutosi a Padova il 15/12/2017, in seguito pubblicati anche sul sito della Regione. L’analisi più interessante è quella sull’efficacia della plasmaferesi, così esplicitata: «Vi è un naturale calo delle concentrazioni (t0 – t1) prima dell’intervento sanitario, molto probabilmente legato alle misure di sanità pubblica che hanno portato alla riduzione dell’esposizione, ma anche alla fisiologica eliminazione della sostanza: l’analisi dei dati cumulativi evidenzia una diminuzione media di 31,7 ng/ml, pari al 27% del livello iniziale, dal momento dello screening al momento del dosaggio preliminare alla prima procedura». Poco dopo, c’è scritto: «Nei soggetti trattati con Plasmaferesi la concentrazione media di PFOA scende, ma non in maniera lineare . Dopo 4 procedure vi è comunque un calo medio di 40,1 ng/ml che corrisponde al 35% di calo rispetto al valore iniziale». C’è da osservare che l’intervallo medio screening-pre 1°trattamento è di 4 mesi, (diapositiva del SIT PD), mentre 4 procedure di plasmaferesi donazionale vengono fatte a Vicenza in 2 mesi (una ogni 15 giorni). Ma a nessuno sfugge il punto cruciale di questa analisi, e cioè se ha senso fare la plasmaferesi per avere un calo del 35% in 2 mesi, quando basta aspettare altri 2 mesi, senza fare nulla, per avere un calo naturale, fisiologico, del 27%. Come noto, il presidente dell’Istituto Superiore di Sanità Walter Ricciardi, medico, nel corso dell’audizione in Parlamento tenutasi il 14 novembre 2017 dichiarò che la plasmaferesi «… è un intervento invasivo per rimuovere sostanze tossiche dall’organismo. Al momento non ha evidenze scientifiche e riteniamo che sottoporre delle persone a tale trattamento esponga anche a rischi medico-legali». Anche il Ministro della sanità Lorenzin ha espresso il suo parere contrario all’applicazione della plasmaferesi su tutta la popolazione rispondendo alla camera su un question time dedicato all’argomento. In seguito a tali prese di posizione ministeriali, la Regione Veneto, a metà dicembre 2017, ha sospeso tale attività. Brevemente, il ministro ha motivato il parere contrario essenzialmente con tre argomenti:

1) Non risultano evidenze scientifiche né specifiche raccomandazioni sull’uso della plasmaferesi per la rimozione dei PFAS;
2) Le più recenti linee guida non includono detti contaminanti tra gli agenti inquinanti che possono essere rimossi con la plasmaferesi;
3) la Regione Veneto, prima di sottoporre le persone a tale trattamento, avrebbe dovuto procedere a una preventiva sperimentazione.

L’ISDE Veneto ha espresso il proprio parere su tale vicenda durante l’audizione indetta a Venezia dalla Commissione consiliare d’inchiesta sui PFAS in data 18/12/2017. Tale parere è riportato ufficialmente in un documento di 8 pagine come allegato n°2 all’audizione di ISDE Veneto: “Position paper di ISDE Veneto sulle tecniche aferetiche applicate alla rimozione dei PFAS”. È in via di pubblicazione da parte di ISDE nazionale una position paper scritta sempre da ISDE Veneto sulla scelta e applicazione della metodica plasmaferetica come strumento terapeutico per le persone contaminate da PFAS.

La posizione di ISDE può essere riassunta nei seguenti 11 punti:

A) CONDIZIONE PRIORITARIA ASSOLUTA

1) CESSAZIONE IMMEDIATA DI OGNI FORMA DI ESPOSIZIONE: Perché una terapia di rimozione dal sangue di una sostanza estranea, quali sono i PFAS, abbia senso, è indispensabile rimuovere prima la causa che ha determinato la presenza della sostanza estranea nel sangue, in modo da impedirne il continuo rifornimento. Riteniamo quindi che condizione prioritaria e irrinunciabile ad una eventuale applicazione della metodica aferetica sia che ai soggetti a cui viene proposta, vengano assicurati immediatamente acqua e alimenti non contaminati dalle sostanze perfluoroalchiliche. La continua esposizione alimentare di questi soggetti ai PFAS renderebbe inutile qualunque calcolo di efficacia della metodica.

B) SCELTA DELL’AFERESI COME MEZZO TERAPEUTICO

2) Come a tutti noto, e già ribadito dal Direttore dell’I.S.S. nella audizione svoltasi in Novembre 2017 in Senato, non esiste nella letteratura mondiale nessuna evidenza scientifica pubblicata sulla efficacia della plasmaferesi come intervento terapeutico RISOLUTIVO per gli individui con elevati livelli di PFAS nel sangue e presenza di patologie possibilmente a questi correlate. Come da tutti riconosciuto infatti, i PFAS sono sostanze che danno bioaccumulo, e pertanto l’efficacia di qualunque intervento terapeutico va misurata non tanto su un iniziale abbassamento delle concentrazioni di PFAS circolanti nel plasma, quanto su una loro assenza definitiva e stabile nel tempo dai tessuti.[7-9]

3) Dato che nessuno ha mai testato l’efficacia della plasmaferesi per la rimozione dei PFAS, pur in presenza di allettanti premesse teoriche, questa applicazione, non la terapia in sé, ha un carattere evidentemente “sperimentale” nell’ambito degli avvelenamenti. È assai verosimile supporre che la plasmaferesi si dimostri efficace, almeno nei primi tempi, nel ridurre i valori di PFOA circolanti, considerando comunque che le risposte dipenderanno dalla variabilità individuale e verosimilmente dalla variabilità di composto presente nel sangue. Non abbiamo evidenze sulla persistenza nel tempo di questo primo beneficio raggiunto, né sull’eventuale calo dei depositi tissutali, né sul miglioramento di eventuali patologie presenti negli individui trattati, e possibilmente correlate alla presenza dei PFAS.

4) Nell’ottica, a nostro avviso lodevole, di voler offrire una terapia ai soggetti con elevate concentrazioni di PFAS, al momento si può solo ipotizzare che la plasmaferesi sia la terapia più efficace, basandosi sulle seguenti considerazioni:

a) dal punto di vista teorico l’efficacia della plasmaferesi poggia sul fortissimo legame che hanno i PFAS con le proteine plasmatiche, questo sì è evidenziato in numerose pubblicazioni.

b) dal punto di vista delle evidenze scientifiche pubblicate su terapie simili, esiste solo il citato lavoro sulla efficacia della salasso terapia in una famiglia canadese. [10] Pur con tutti i limiti di questo studio, riconosciuti dallo stesso Autore, si può correttamente supporre che se funziona una terapia rimotiva come il salasso, dato il riconosciuto forte legame dei PFAS con le proteine plasmatiche, debba a maggior ragione funzionare una terapia rimotiva come la plasmaferesi, pur con un orizzonte temporale di mesi, per ottenere non l’azzeramento, ma il dimezzamento delle concentrazioni plasmatiche.

5) Proprio alla luce della considerevole quantità di tempo necessaria per ottenere risultati stabilmente significativi e all’indubbio maggior impegno sia per il paziente che per il personale sanitario, va inoltre ben valutato a quale popolazione si vuole riservare lo scambio plasmatico e a quale invece la plasmaferesi donazionale.

C) CRITERI DI APPLICAZIONE DELL’AFERESI COME MEZZO TERAPEUTICO

6) STIMA APPROSSIMATIVA DELLA POPOLAZIONE CHE ANDREBBE INVIATA ALLA PROCEDURA AFERETICA, CON I CRITERI ATTUALI.

La citata DGR 851 non si sbilancia su una previsione quantitativa della popolazione da sottoporre ad aferesi. Eppure dal momento che il 1°ciclo di terapia proposto dura 3 mesi (6 sedute ogni 15 giorni) e dal momento che è verosimile che un solo ciclo non sia sufficiente, fare una previsione sulla massa di persone da trattare, è importante, perché è evidente che è molto difficile assicurare, in tempi ragionevoli, una terapia di per sé lunga parecchi mesi, soprattutto se tale terapia va assicurata a una massa cospicua di persone.

I dati che emergono dall’ultimo rapporto sul piano di sorveglianza (rapporto n°7, ottobre 2018), pongono infatti un serio problema di fattività del trattamento plasmaferetico, qualora lo si voglia applicare indistintamente a tutta la popolazione adottando come unico criterio di ingresso il valore numerico della concentrazione plasmatica dello PFOA.

Infatti dai dati pubblicati dal rapporto, si può prudentemente estrapolare, all’incirca, che in tutta la zona rossa, circa il 10% della popolazione testata abbia verosimilmente valori superiori a 150ng/ml, cioè il criterio di ingresso alla terapia aferetica per gli adulti (per gli adolescenti è ancora più basso=100). Tradotto in numeri, visto che la popolazione finora testata della zona rossa è di 18.181 soggetti, (cioè il 20% di tutta la popolazione che è di circa 90.000 soggetti) significa che attualmente circa 1.800 soggetti superano questo valore. Considerando che questi 1.800 sono circa il 20% del totale e che la soglia per gli adolescenti è più bassa, si può ipotizzare che sia verosimile attendersi, tra adolescenti e adulti, a fine piano sorveglianza circa 10.000 soggetti da trattare, se tutti aderissero al trattamento. E visto che questo dura mesi, e non sappiamo neppure quante sedute saranno necessarie, si pone evidentemente un problema di fattività.

7) CRITERI PER AVERE DIRITTO AL TRATTAMENTO AFERETICO: come abbiamo visto, la DGR prevede come criterio di accesso alla terapia aferetica solo il livello di PFOA circolante, differenziandolo in base all’età. Non si tiene in alcuna considerazione la presenza di eventuali comorbilità del singolo soggetto (es. Presenza di insufficienza renale che prolunga obbligatoriamente il tempo di emivita dei PFAS nei soggetti che ne sono colpiti), [11] né di eventuali condizioni fisiologiche (gravidanza). In altre parole, un adolescente sano e completamente asintomatico con 100,8 ng/ml di PFOA è candidato alla plasmaferesi, mentre un ipotetico adulto con 140 ng/ml di PFOA, affetto da diabete e/o da tireopatia e/o ipercolesterolemia, e magari con una storia di complicanza cardiovascolare, non viene al contrario considerato meritevole di essere sottoposto ad analogo trattamento. L’aver scelto unicamente il criterio numerico del livello ematico di PFOA, anziché un criterio misto, clinico e laboratoristico, per selezionare i soggetti cui proporre l’aferesi, rappresenta, secondo ISDE, una criticità importante. I livelli applicati infatti sono privi di validità scientifica, in quanto non esiste pubblicazione scientifica che dimostri da quale livello ematico di PFOA inizi con certezza la correlazione con le malattie. In letteratura esiste un solo studio longitudinale [19] che dimostra, negli individui con alti valori di PFAS e ipercolesterolemia, una modica ma significativa riduzione del colesterolo man mano che si riducevano le concentrazioni ematiche dei PFAS per cessata esposizione esterna. Anche alla luce di questo studio, noi pensiamo che sia clinicamente ed eticamente più corretto suddividere la popolazione in gruppi in funzione dell’entità del rischio clinico associato alla presenza di PFAS nel loro sangue e, procedendo quindi con questo criterio, dare la priorità agli individui con patologie già in atto, anziché con il criterio dei livelli ematici eguali per tutti, necessariamente arbitrari non essendoci riferimenti bibliografici.

Un progetto ambizioso, ma praticabile, sarebbe di sottoporre ad aferesi le donne in età fertile che dichiarano di volere una maternità nel futuro immediato. Queste donne dovrebbero essere poi trattate con un numero di sedute aferetiche sufficiente a ridurre al minimo le concentrazioni di PFAS dal loro sangue, prima del concepimento. Il trattamento di questo particolare sottogruppo, abbinato alla cessata esposizione delle mamme tramite acqua e alimenti contaminati durante la gravidanza, avrebbe il preciso obiettivo di far nascere in futuro bambini privi del “corredo” indesiderato di PFAS di cui sono attualmente forniti, loro malgrado, sia per il passaggio di queste sostanza durante la vita fetale dalla madre tramite la placenta, sia anche dopo la nascita con l’allattamento, per il passaggio di queste sostanze nel latte materno. [12-18]. Ricordiamo che ormai c’è sempre più evidenza in letteratura sui danni prodotti nella vita post-natale dovuti alla esposizione prenatale (cioè quella che il feto riceve perché i PFAS passano la placenta. (vedi ad esempio ipofertilità)[20-24]. Se poi consideriamo anche il “probabile link” riconosciuto dal C8 tra pfas e pre-eclampsia,[25] basta e avanza per trattare le donne prima della gravidanza. Ricordiamo come gli studi di epigenetica condotti su popolazioni colpite da inquinamento, soprattutto da interferenti endocrini, sottolineano, come tutti sanno, l’importanza dei primi 1.000 giorni di vita, come periodo in cui, se si formano dei danni, questi poi dureranno tutta la vita.

ISDE Vicenza già 1 anno fa, quando il 18 dicembre 2017 era stata ascoltata dalla Commissione d’inchiesta Consiliare sui PFAS, aveva sostenuto la razionalità di individuare alcune sotto-popolazioni a cui rivolgere questa particolare tecnica terapeutica. Al 4°punto (pag.4) del Position Paper depositato in quella occasione, messo agli atti dalla Commissione, e parte integrante della Relazione finale, viene analizzata l’efficacia del trattamento aferetico in 4 sottopopolazioni specifiche, in base a precisi razionali, e nel 4°gruppo (pag.5) veniva ufficialmente proposto il progetto (“ambizioso ma praticabile”) di trattare le donne prima che abbiano una gravidanza.

8) PRELIMINARE ESECUZIONE DI UNO STUDIO SPERIMENTALE: il dimostrato carattere sperimentale della applicazione della plasmaferesi alla contaminazione da PFAS deve obbligatoriamente portare, prima della applicazione di questa terapia su larga scala, alla esecuzione di un preventivo studio sperimentale che deve necessariamente prevedere anche una popolazione di controllo ben selezionata. Rimangono da chiarire ancora numerosi aspetti, sotto vari profili, che potrebbero divenire gli obbiettivi di questo studio sperimentale:

A) profilo metodologico: volume di plasma da asportare per ogni seduta, numero di sedute necessarie e loro intervallo, che deve necessariamente coincidere con il picco di un eventuale rebound;
B) definizione dei criteri prioritari secondo i quali selezionare gli aventi diritto al trattamento (criteri di ingresso);
C) definizione dei criteri di cessazione della terapia (valutazione di efficacia della metodica);
D) interpretazione e considerazione della grande variabilità individuale nella risposta a questo trattamento, senza dubbio importante quando si vogliono trattare migliaia di persone, anziché 6 come nello studio citato;
E) probabile variabilità di composti PFAS presenti nel sangue della popolazione dell’area rossa, dato che l’esposizione è durata per anni;
F) eventuali sinergie con altri strumenti terapeutici: esiste il presupposto puramente teorico, mai dimostrato finora, che alcuni farmaci di uso comune (diuretici, uricosurici, FANS ecc.) possano favorire l’eliminazione per via renale dei PFAS attraverso gli stessi meccanismi di trasporto presenti nei tubuli renali per l’acido urico. Esistono inoltre alcune pubblicazioni sull’uso di un farmaco, la colestiramina, che si è dimostrato in grado di aumentare l’escrezione fecale dei PFAS, seppur in modo estremamente variabile da individuo a individuo, e con quantità complessivamente modeste[26-28]. Soltanto dopo, una volta analizzati i risultati di questo studio, che deve obbligatoriamente prevedere un campione di controllo opportunamente selezionato, e valutato a fondo il rapporto fra costi e benefici, si potrà pensare di proporre il progetto alle migliaia di soggetti contaminati;

9) CONSULTAZIONE DEI COMITATI ETICI: poiché come abbiamo visto ISDE Veneto ritiene che qualsiasi progetto che preveda l’uso della plasmaferesi o del plasma exchange per la riduzione dei livelli ematici dei PFAS, debba ritenersi una procedura sperimentale, qualsiasi studio preliminare sull’efficacia della plasmaferesi dovrà essere preventivamente approvato dai comitati etici per la sperimentazione clinica delle province di residenza dei candidati alla procedura, alla stessa stregua di qualsiasi altro studio sperimentale di intervento sulla popolazione.

10) RUOLO MEDICI DI MEDICINA GENERALE: una iniziativa sanitaria sperimentale di questa portata, su una popolazione così vasta, deve, a nostro avviso, necessariamente assegnare ai medici di famiglia un ruolo importante. Il medico di medicina generale potrebbe svolgere anche un ruolo di primaria importanza nella conduzione di alcuni studi che ISDE propone alla comunità scientifica e alle Istituzioni con l’obiettivo di chiarire aspetti ancora poco noti degli effetti tossici dei PFAS.

11) COLLABORAZIONE CON ISS: Il piano di trattamento aferetico, a differenza di altri studi e provvedimenti con i quali le Istituzioni hanno fronteggiato il disastro ambientale occorso in Veneto, non è stato concordato con il Ministero della Salute né con l’Istituto Superiore di Sanità.

Francesco Bertola
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8 DICEMBRE 2018

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VINCENZO CORDIANO E L'AVV ROB BILLOT
Nella foto CiLLSA, due dei grandi protagonisti della nostra battaglia: l’avvocato americano Robert Bilott e il medico valdagnese Vincenzo Cordiano, medico ISDE, primi a studiare e a denunciare la pericolosità dei Pfas nelle rispettive discipline [Teatro di Lonigo, 1° ottobre 2018]
BIBLIOGRAFIA

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26) Genuis SJ, et al. “Gastrointestinal elimination of perfluorinated compounds using cholestyramine and Chlorella pyrenoidosa”. ISRN Toxicology 2013, article ID657849.

27) Genuis SJ “Elimination of persistent toxicants from the human body”. Hum.and experim.toxicol.2011;30:3.

28) Genuis SJ, et al.”Human detoxification of perfluorinated compounds”. Public Health 2010;124:367.

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Nella foto di Alberto Massignan, le Mamme No Pfas con i valori del sangue dei figli stampati sulla maglietta, durante la Conferenza di Bilott, Teatro di Lonigo, 1 ottobre 2017
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Nella foto di Marta Covolato, l’esposizione del Progetto FACCE DA PFAS durante la Giornata del 22 aprile 2018 contro i Crimini Ambienali – Difendiamo Madre Terra

Foto Cover Progetto FACCE DA PFAS >> https://www.facebook.com/faccedapfas/

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